Una forma rara del gene APOE, associata a una vita più lunga e a un rischio minore di Alzheimer, può proteggere i neuroni limitando i danni al DNA e favorendo il recupero dallo stress cellulare, secondo uno studio presentato venerdì 24 luglio. I ricercatori del Buck Institute for Research on Aging hanno spiegato che i risultati di laboratorio offrono una possibile ragione dell’effetto protettivo già associato ad APOE2, però non dimostrano l’esistenza di una terapia per i pazienti.
Lo studio, sottoposto a revisione paritaria e pubblicato sulla rivista Aging Cell, ha confrontato le tre varianti comuni APOE2, APOE3 e APOE4. APOE4 è il più forte fattore genetico noto per l’Alzheimer a esordio tardivo, mentre gli studi sulla popolazione hanno più volte collegato APOE2 a un rischio ridotto di demenza e a una longevità eccezionale. La realtà del meccanismo biologico dietro questa differenza era però ancora incerta.
Gli scienziati hanno usato cellule staminali pluripotenti indotte umane, modificate affinché differissero soltanto nel locus APOE, trasformandole poi in neuroni GABAergici inibitori e glutamatergici eccitatori. Hanno inoltre studiato l’ippocampo di topi anziani con varianti umane di APOE. Il sequenziamento dell’RNA e le misure dirette delle rotture del DNA hanno rilevato meno danni e più attività delle vie di riparazione nei neuroni APOE2.
Il gruppo ha esposto i neuroni eccitatori a radiazioni o doxorubicina, fattori che possono danneggiare il DNA. Le cellule APOE2 avevano livelli più bassi dei marcatori di senescenza p16 e CRYAB, nucleoli più piccoli e una struttura nucleare di qualità migliore rispetto alle cellule APOE3 o APOE4. Anche i topi anziani APOE2 mostravano nell’ippocampo un’eterocromatina più integra e livelli più elevati della proteina strutturale Lamin A/C.
In un’altra attività sperimentale, l’aggiunta di proteina APOE2 ricombinante ai neuroni APOE4 ha ridotto i segnali di danno al DNA dopo le radiazioni. Perciò, secondo i ricercatori, una parte dell’effetto potrà forse essere trasferibile e non sarà necessariamente riservata a chi è nato con la variante. Tuttavia, il lavoro riguarda cellule coltivate e topi geneticamente modificati; né prova che un farmaco prevenga la demenza, né dimostra benefici clinici nell’uomo.
Lo studio amplia la ricerca su APOE oltre le attività già note nel trasporto dei lipidi e nella biologia dell’amiloide, collegando il gene alla stabilità del genoma e alla senescenza cellulare. Non è ancora chiaro come APOE2 stabilizzi l’involucro nucleare o rafforzi la riparazione del DNA. Le prossime ricerche valuteranno composti simili ad APOE2 e strategie mirate, soprattutto per i portatori di APOE4, ma saranno necessarie verifiche di sicurezza e sperimentazioni umane prima di qualsiasi possibilità clinica.
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