伊朗冲突在第五天和第六天急剧升级，美国海军一艘潜艇在霍尔木兹海峡用鱼雷击沉了伊朗护卫舰德纳号，这是二战以来首次经确认的潜艇鱼雷击沉事件。据美国军方官员称，舰艇沉没时约有一百三十名水兵在船上。此次打击发生之际，美军参谋长联席会议主席丹·凯恩将军宣布，美以联军已有效瘫痪伊朗海军作战能力，自二月二十八日开始行动以来已击沉或摧毁超过二十艘伊朗舰艇。
在同步发生的政治剧变中，伊朗专家会议于三月四日在库姆秘密召开会议，选举已故最高领袖阿亚图拉阿里·哈梅内伊五十五岁的儿子穆杰塔巴·哈梅内伊为继任者。投票在极其特殊的情况下进行，因为美以空袭在会议结束后不久便将专家会议大楼夷为平地。前最高领袖的葬礼已被推迟，安葬地点从德黑兰改为圣城马什哈德。
以色列军队对德黑兰发动了第十轮空袭，同时打击贝鲁特的真主党基础设施。纳坦兹铀浓缩设施遭受了确认的损坏，国际原子能机构核实了打击效果但报告称未发生放射性泄漏。伊朗的反击能力已大幅下降，五角大楼官员报告称，与冲突首日相比，伊朗导弹发射数量减少了百分之八十六，无人机部署减少了百分之七十三。国防部长皮特·赫格塞斯向记者表示，美国才刚刚开始，正在加速而非减速。
冲突继续卷入地区参与者。卡塔尔空军使用台风战斗机击落了两架伊朗苏二十四轰炸机，这是该海湾国家历史上首次空战。北约防空系统在土耳其领空拦截了一枚伊朗弹道导弹，同时一架无人机袭击了迪拜的美国领事馆。伊拉克在伊朗切断天然气供应后经历了全国性大停电，这些天然气供应此前为伊拉克大部分电网提供燃料。美国参议院以四十七票对五十三票否决了一项战争权力决议，该决议本将要求总统撤军。参议员约翰·费特曼是唯一投反对票的民主党人，参议员兰德·保罗是唯一投赞成票的共和党人。
人道主义损失迅速攀升，库尔德人权组织亨高报告伊朗境内已有超过两千四百人死亡，而总部位于美国的人权活动人士通讯社记录了九百一十二例确认的平民死亡，其中包括一百八十一名十岁以下儿童。在以色列，至少十一人在伊朗导弹袭击中丧生，其中八人死于对贝特谢梅什的一次袭击。自行动开始以来已有六名美军士兵阵亡。全球金融市场因冲突剧烈震荡，韩国综合股价指数暴跌百分之十二点零六，创下该国历史上最大单日跌幅。油价在每桶八十一至八十五美元之间波动，主要海上保险公司宣布自三月五日起撤回对通过霍尔木兹海峡船只的保险覆盖。约五十个美国城市爆发了反战示威，组织者计划于三月八日举行全国性抗议活动。在联合国，俄罗斯和中国因与伊朗危机相关的异议阻止了美国轮值主席国提出的安理会工作计划。
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