Uno studio decennale condotto dalla facoltà di medicina di Stanford ha portato alla luce una scoperta sorprendente che potrebbe ridefinire il modo in cui i medici prescrivono una delle classi più diffuse di farmaci antidiabetici. Pubblicata sulla rivista Genome Medicine, la ricerca rivela che circa una persona su dieci è portatrice di varianti genetiche che rendono gli agonisti del recettore GLP-1, tra cui il semaglutide commercializzato con il marchio Ozempic, notevolmente meno efficaci nel controllo della glicemia. Questa scoperta mette in evidenza una lacuna fondamentale nell'attuale approccio terapeutico uniforme, già messo in discussione da più parti nella comunità scientifica.
Il gruppo di ricerca ha identificato due varianti specifiche nel gene PAM, denominate p.S539W e p.D563G, classificate come alleli di rischio per il diabete di tipo 2. Il gene PAM codifica la peptidil-glicina alfa-amidante monoossigenasi, l'unico enzima nel corpo umano capace di effettuare l'amidazione. Questo processo biochimico è essenziale perché aumenta sia la potenza sia l'emività degli ormoni GLP-1, rendendoli più efficaci nella regolazione della secrezione insulinica e dei livelli di glucosio nel sangue. Quando l'enzima PAM funziona in maniera inadeguata a causa di queste varianti genetiche, l'intera via di segnalazione del GLP-1 ne risulta compromessa, con conseguenze già visibili nei dati clinici.
Uno dei risultati più paradossali dello studio è che i portatori di queste varianti genetiche presentano in realtà livelli circolanti più elevati dell'ormone GLP-1 rispetto ai non portatori. Nonostante questa abbondanza ormonale, il loro organismo rimane significativamente meno reattivo sia all'ormone sia ai farmaci che ne imitano l'azione. I ricercatori descrivono ciò come una forma di resistenza specifica della via metabolica, in cui il problema non risiede nella produzione ormonale bensì nell'elaborazione a valle e nell'attivazione dei recettori. Questo paradosso aveva già confuso i clinici, poiché i livelli elevati di GLP-1 non corrispondevano ai risultati terapeutici attesi. È una situazione che la comunità medica non può più ignorare.
Lo studio si è basato sui dati di tre ampi studi clinici sul diabete che hanno coinvolto 1.119 partecipanti seguiti per più anni. I risultati si sono rivelati straordinariamente coerenti in tutti e tre gli studi. Tra i pazienti portatori della variante p.D563G, soltanto il 18,5 per cento ha raggiunto gli obiettivi glicemici dopo sei mesi di terapia con farmaci GLP-1. Per i portatori della variante p.S539W, la percentuale di successo è scesa ulteriormente, attestandosi a soli 11,5 per cento. Queste cifre contrastano nettamente con il tasso di successo di circa il 55-60 per cento osservato nei pazienti privi di entrambe le varianti, già evidenziato in precedenti pubblicazioni.
È fondamentale sottolineare che la resistenza appare specifica della via del GLP-1 e non rappresenta un difetto generale del metabolismo del glucosio. I pazienti portatori di queste varianti del gene PAM hanno risposto normalmente ad altre classi di farmaci antidiabetici, tra cui la metformina, le sulfoniluree e gli inibitori della DPP-4. Questa specificità suggerisce che lo screening genetico potrebbe aiutare i medici a identificare i pazienti con scarse probabilità di beneficiare dei farmaci GLP-1 prima di prescriverli, risparmiando così mesi di trattamento inefficace. Ciò permetterà un ricorso più tempestivo a terapie alternative già disponibili.
Le implicazioni vanno ben oltre la gestione del diabete. I farmaci GLP-1 hanno conosciuto un'impennata di popolarità per la perdita di peso, la protezione cardiovascolare e persino applicazioni emergenti nelle dipendenze e nelle malattie neurodegenerative. Se una persona su dieci porta varianti che attenuano l'efficacia di questi farmaci, milioni di pazienti in tutto il mondo potrebbero ricevere un trattamento subottimale senza comprendere perché i loro risultati restino al di sotto delle aspettative. I ricercatori di Stanford chiedono perciò l'integrazione dei test farmacogenomici nella pratica clinica prima di avviare qualsiasi terapia con GLP-1. È una possibilità concreta che la società scientifica internazionale accoglie già con crescente interesse.
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