Eine seltene Form des APOE-Gens, die mit längerem Leben und einem geringeren Alzheimer-Risiko verbunden ist, schützt Nervenzellen möglicherweise vor DNA-Schäden und hilft ihnen bei der Erholung von zellulärem Stress. Das berichtet eine am Freitag, dem 24. Juli, vorgestellte Studie. Forschende des Buck Institute for Research on Aging erklärten, die Laborergebnisse böten eine mögliche Erklärung für den lange beobachteten Zusammenhang mit APOE2, belegten aber keine Behandlung für Patientinnen und Patienten.
Die begutachtete und in der Fachzeitschrift Aging Cell veröffentlichte Untersuchung verglich die drei häufigen Varianten APOE2, APOE3 und APOE4. APOE4 gilt als stärkster bekannter genetischer Risikofaktor für spät einsetzende Alzheimer-Erkrankungen. Bevölkerungsstudien verbinden APOE2 dagegen wiederholt mit einem niedrigeren Demenzrisiko und außergewöhnlicher Langlebigkeit. Der biologische Mechanismus hinter diesem Unterschied blieb bislang unklar.
Das Team nutzte menschliche induzierte pluripotente Stammzellen, die sich ausschließlich am APOE-Locus unterschieden, und entwickelte daraus hemmende GABAerge sowie erregende glutamaterge Nervenzellen. Zusätzlich untersuchte es Hippocampusgewebe älterer Mäuse mit menschlichen APOE-Varianten. RNA-Sequenzierung und direkte Messungen von DNA-Strangbrüchen zeigten in APOE2-Neuronen weniger Schäden und eine stärkere Aktivierung von Reparatur- und Schadensreaktionswegen.
Die Forschenden setzten erregende Neuronen Strahlung oder Doxorubicin aus, die beide DNA schädigen können. Zellen mit APOE2 zeigten geringere Mengen der Seneszenzmarker p16 und CRYAB, kleinere Nukleolen und eine besser erhaltene Kernstruktur als Zellen mit APOE3 oder APOE4. Ältere APOE2-Mäuse zeigten im Hippocampus ebenfalls Merkmale gesünderen zellulären Alterns, darunter besser erhaltenes Heterochromatin und höhere Werte des Strukturproteins Lamin A/C.
In einem weiteren Experiment verringerte rekombinantes APOE2-Protein in APOE4-Neuronen nach Strahlung die Signale für DNA-Schäden. Nach Einschätzung des Teams deutet dies darauf hin, dass ein Teil der Schutzwirkung übertragbar sein könnte und nicht allein Menschen mit angeborenem APOE2 vorbehalten ist. Die Arbeit untersuchte jedoch Zellkulturen und genetisch veränderte Mäuse; sie prüfte weder die Vorbeugung von Demenz noch klinische Verbesserungen beim Menschen.
Die Studie erweitert den Blick auf APOE über seine bekannten Aufgaben beim Lipidtransport und in der Amyloidbiologie hinaus und verbindet das Gen mit Genomerhaltung und zellulärer Seneszenz. Noch ist ungeklärt, wie APOE2 die Kernhülle stabilisiert und die DNA-Reparatur stärkt. Künftige Studien sollen APOE2-ähnliche Wirkstoffe und gezielte Reparaturstrategien besonders für APOE4-Träger untersuchen; vor einer klinischen Nutzung wären umfassende Sicherheitsprüfungen und Studien am Menschen erforderlich.
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