Una forma poco común del gen APOE, asociada con una vida más larga y un menor riesgo de alzhéimer, podría proteger las neuronas al limitar el daño del ADN y ayudarlas a recuperarse del estrés celular, según un estudio difundido el viernes 24 de julio. Investigadores del Buck Institute for Research on Aging señalaron que los hallazgos de laboratorio ofrecen una posible explicación para la asociación protectora observada durante años en APOE2, aunque no demuestran un tratamiento para pacientes.
El estudio revisado por pares, publicado en la revista Aging Cell, comparó las tres variantes comunes APOE2, APOE3 y APOE4. APOE4 es el factor de riesgo genético conocido más fuerte para el alzhéimer de aparición tardía, mientras que los estudios de población han relacionado repetidamente APOE2 con un menor riesgo de demencia y una longevidad excepcional. El mecanismo biológico responsable de esa diferencia seguía siendo incierto.
Los investigadores utilizaron células madre pluripotentes inducidas humanas, modificadas para diferir solo en el locus APOE, y las convirtieron en neuronas GABAérgicas inhibidoras y neuronas glutamatérgicas excitadoras. También examinaron tejido del hipocampo de ratones viejos diseñados para portar variantes humanas de APOE. La secuenciación de ARN y las mediciones directas de roturas del ADN mostraron menos daño y una activación más intensa de las vías de reparación en las neuronas APOE2.
El equipo expuso neuronas excitadoras a radiación o doxorrubicina, factores de estrés capaces de dañar el ADN. Las células con APOE2 mostraron niveles más bajos de los marcadores de senescencia p16 y CRYAB, nucléolos más pequeños y una estructura nuclear mejor conservada que las células con APOE3 o APOE4. Los ratones viejos con APOE2 también presentaron en el hipocampo heterocromatina mejor preservada y niveles más altos de la proteína estructural Lamin A/C.
En otro experimento, añadir proteína APOE2 recombinante a neuronas APOE4 redujo la señal de daño del ADN después de la radiación. Los autores indicaron que parte del efecto protector podría ser transferible y no limitarse a quienes nacen con la variante. Sin embargo, el trabajo se realizó con células cultivadas y ratones modificados genéticamente; no probó que un medicamento basado en APOE2 prevenga la demencia o mejore resultados clínicos en seres humanos.
El estudio amplía la investigación sobre APOE más allá de sus funciones establecidas en el transporte de lípidos y la biología amiloide, y conecta el gen con el mantenimiento del genoma y la senescencia celular. Los científicos aún desconocen cómo APOE2 estabiliza la envoltura nuclear o refuerza la reparación del ADN. Los próximos trabajos evaluarán compuestos que imiten APOE2 y estrategias dirigidas, en especial para portadores de APOE4, antes de las pruebas de seguridad y los ensayos humanos necesarios.
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