Une forme rare du gène APOE, associée à une vie plus longue et à un risque moindre de maladie d’Alzheimer, pourrait protéger les neurones en limitant les lésions de l’ADN et en favorisant leur récupération après un stress cellulaire, selon une étude présentée vendredi 24 juillet. Les chercheurs du Buck Institute for Research on Aging estiment que ces résultats de laboratoire peuvent expliquer l’association protectrice observée depuis longtemps pour APOE2, sans démontrer pour autant l’existence d’un traitement destiné aux patients.
L’étude évaluée par les pairs, publiée dans la revue Aging Cell, a comparé les trois variantes courantes APOE2, APOE3 et APOE4. APOE4 constitue le facteur de risque génétique connu le plus important pour la maladie d’Alzheimer tardive, tandis que les études de population associent régulièrement APOE2 à un risque réduit de démence et à une longévité exceptionnelle. Le mécanisme biologique à l’origine de cette différence restait incertain.
Les scientifiques ont utilisé des cellules souches pluripotentes induites humaines, modifiées afin qu’elles ne diffèrent qu’au locus APOE, puis les ont transformées en neurones GABAergiques inhibiteurs et en neurones glutamatergiques excitateurs. Ils ont également étudié l’hippocampe de souris âgées porteuses de variantes humaines d’APOE. Le séquençage de l’ARN et la mesure directe des ruptures de l’ADN ont révélé moins de dommages et une activation plus forte des voies de réparation dans les neurones APOE2.
L’équipe a exposé les neurones excitateurs aux radiations ou à la doxorubicine, deux stress capables d’endommager l’ADN. Les cellules APOE2 présentaient des niveaux plus faibles des marqueurs de sénescence p16 et CRYAB, des nucléoles plus petits et une structure nucléaire mieux préservée que les cellules APOE3 ou APOE4. Les souris âgées APOE2 montraient aussi, dans l’hippocampe, une hétérochromatine mieux conservée et davantage de protéine structurelle Lamin A/C.
Dans une autre expérience, l’ajout de protéine APOE2 recombinante à des neurones APOE4 a réduit le signal de dommages à l’ADN après irradiation. Les auteurs jugent donc possible qu’une partie de la protection soit transférable et ne dépende pas uniquement d’une variante héritée. Toutefois, les travaux portent sur des cellules cultivées et des souris génétiquement modifiées; ils ne prouvent pas qu’un médicament inspiré d’APOE2 puisse prévenir la démence ou améliorer la santé humaine.
Ces résultats élargissent l’étude d’APOE au-delà de ses rôles établis dans le transport des lipides et la biologie amyloïde, en reliant le gène à l’entretien du génome et à la sénescence cellulaire. Les chercheurs ignorent encore comment APOE2 stabilise précisément l’enveloppe nucléaire et renforce la réparation. Ils étudieront désormais des composés imitant APOE2 et des stratégies ciblées, notamment pour les porteurs d’APOE4, avant les longs contrôles de sécurité et essais humains nécessaires.
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