一项于7月24日星期五公布的研究显示，与长寿和较低阿尔茨海默病风险相关的罕见APOE基因变体APOE2，可能通过减少DNA损伤并帮助神经元从细胞压力中恢复而发挥保护作用。美国巴克衰老研究所的研究人员表示，这些实验室结果为长期观察到的APOE2保护关联提供了一种可能解释，但并未证明它已经能够成为患者的治疗方法。
这项经过同行评审的研究发表在Aging Cell期刊，比较了三种常见变体APOE2、APOE3和APOE4。APOE4是已知最强的晚发型阿尔茨海默病遗传风险因素，而多项人群研究反复把APOE2与较低的痴呆风险和异常长寿联系起来。尽管这种差异已经得到长期观察，其背后的生物机制此前仍不明确，因此研究团队希望直接比较不同变体对神经元衰老过程的影响。
研究人员使用人类诱导多能干细胞，并通过基因工程使这些细胞仅在APOE位点上存在差异，随后将其培养成抑制性的GABA能神经元和兴奋性的谷氨酸能神经元。他们还检查了携带人类APOE变体的老年工程小鼠海马组织。RNA测序和DNA链断裂的直接测量显示，与对照细胞相比，APOE2神经元的损伤更少，DNA修复和损伤反应通路的活性更强。
团队又让兴奋性神经元接触辐射或化疗药物多柔比星，这两种压力都能损害DNA。携带APOE2的细胞显示出较低水平的细胞衰老标志物p16和CRYAB，其核仁更小，细胞核结构也比APOE3或APOE4细胞保存得更好。老年APOE2小鼠的海马中同样出现与较健康细胞衰老相关的特征，包括保存更好的异染色质以及更高水平的结构蛋白Lamin A/C。
在另一项实验中，研究人员向APOE4神经元加入重组APOE2蛋白，结果发现辐射后的DNA损伤信号下降。研究团队认为，这一结果初步表明部分保护效果可能可以转移，而不是只存在于天生携带APOE2的人群。不过，这项研究使用的是培养细胞和基因工程小鼠，并没有检验以APOE2为基础的药物能否预防人类痴呆，也没有证明它能改善任何临床结果。
这项工作把APOE研究从已经确立的脂质运输和淀粉样蛋白生物学作用，进一步扩展到基因组维护与细胞衰老。研究人员仍不清楚APOE2究竟如何稳定核膜或增强DNA修复。下一步将研究模拟APOE2作用的化合物和定向DNA修复策略，尤其关注遗传风险较高的APOE4携带者；在任何临床应用之前，这些方案仍需经过全面安全评估和人体试验。
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