谷歌DeepMind发布了AlphaGenome Atlas，这是一项可搜索的人工智能研究资源，收录了人类基因组中所有约90亿种单个字母变化可能产生的分子影响预测。该公司于9月8日宣布，这套容量达1拍字节的数据库已经通过网页门户向全球非商业研究开放。它的主要用途是帮助科学家在大量遗传变异中迅速排序，判断哪些候选变异最值得进一步开展实验和机制研究，而不是直接给患者作出诊断。研究人员无需先编写程序逐个调用模型，就可以从浏览器查看预先计算的结果，这使资源更容易被小型实验室和罕见病团队使用。
人类基因组大约包含30亿个DNA字母，每一个位置都可能被另外三种字母替换，因此共有约90亿种单字母替换。基因组中只有约2%直接编码蛋白质，其余98%的很大一部分负责控制基因在何时、何地以及以何种程度发挥作用。DeepMind把AlphaGenome模型应用于一个参考基因组，预先计算各个变化的影响，从而把过去需要研究人员逐个提交查询的工作变成可以直接浏览和检索的完整图谱。由于不可能在实验室里逐一测试如此庞大的变化组合，这种计算地图首先承担筛选和形成研究假设的作用，再由现实实验检验重点结果。
图谱为每一种变异连接了数千项预测，涉及基因表达、RNA剪接、染色质可及性以及其他调控过程，覆盖数百种人类和小鼠细胞与组织类型。资源还收录了人口数据库中观察到的1亿多个短插入和缺失，并标出了2500多个反复出现的DNA基序。新推出的AlphaGenome变异影响评分把基因调控预测与AlphaMissense对蛋白质影响的估计合并成一个排序指标，同时列出剪接、表达或蛋白变化等推动评分的具体特征。这种拆分方式让科学家不仅看到某项变异排名较高，还能判断模型认为哪种分子过程最可能受到干扰，并据此设计后续验证。
早期合作团队已经报告了明确的研究案例。Broad研究所和GREGoR联盟的科学家在一名重度癫痫患者的未解病例中，把DNM1基因的一个变异列为重点。模型预测该变化会制造错误的RNA剪接位点，随后的实验室筛查支持了这一机制。在对已经找到病因的罕见病病例进行回顾测试时，新评分有29.5%的时候能把已知致病变异排进前50名候选；既有CADD方法达到这一结果的比例为12.5%。这一比较显示评分可能帮助研究团队更快缩小范围，但并不意味着它能在所有病例中识别病因，也不能单独替代遗传学家对证据的综合判断。
埃克塞特大学研究人员加雷思·霍克斯还把图谱用于英国生物样本库超过5.4万名参与者的全基因组数据。按照预测的分子效应对罕见非编码变异分组后，研究发现的血液循环蛋白水平关联比不使用图谱的分析多22%。分析还说明，长期难以解释的非编码区域可能包含值得追踪的生物信号，而模型排序可以减少大量看似无关变化造成的统计噪声。《自然》报道，独立专家认为降低计算门槛具有明显价值，因为许多罕见病研究团队没有能力自行把复杂模型运行于整个基因组，预计算资源能让他们更快缩小候选范围。
不过，这次发布的是预测地图，并不是对每一种突变作用的实验证明。DeepMind表示，AlphaGenome对某些变异类别的判断强于另一些类别，可能遗漏基因调控增强子中的影响，而且尚未经过临床验证，也没有获准用于临床。模型还受训练资料覆盖范围限制，也不一定能够捕捉通过调控蛋白水平间接产生的影响。科研人员仍须用实验确认重要信号，并结合患者表现、家族信息和其他证据，才能得出诊断结论。该公司把图谱称为可以随着模型改进和生物数据增加而继续完善的起点，未来商业使用预计将通过谷歌云提供。
评论