Erbliche genetische Unterschiede können nicht nur beeinflussen, ob nach einer DNA-Schädigung Krebs entsteht, sondern auch den evolutionären Weg eines Tumors lenken. Das berichtet eine am Montag von der Universität Cambridge vorgestellte Untersuchung. Die begutachtete Nature-Studie nutzte ein kontrolliertes Leberkrebsmodell bei Mäusen und verknüpfte den genetischen Hintergrund mit Mutationsauswahl, Tumorwachstum und Anfälligkeit.
Das internationale Team unter gemeinsamer Leitung von Sarah Aitken, Duncan Odom und Martin Taylor wollte erbliche Effekte von Lebensstil- und Umweltunterschieden trennen, die Untersuchungen am Menschen erschweren. Die Forschenden nutzten vier genetisch verschiedene Mäusestämme, deren gemeinsame Vielfalt mit Unterschieden zwischen menschlichen Populationen vergleichbar war. Geschlecht, Haltungsbedingungen und Belastung durch ein Karzinogen blieben dabei kontrolliert.
Jede Maus erhielt im Alter von 15 Tagen dieselbe Dosis Diethylnitrosamin. Die Chemikalie schädigt die DNA von Leberzellen und kommt außerdem in Tabakrauch sowie einigen verarbeiteten Lebensmitteln vor. Das Team sequenzierte fast 600 Tumoren, maß die Genaktivität, untersuchte Gewebe und verglich unbehandelte Tiere. So ließen sich frühe Phasen der Tumorentwicklung unter angeglichenen Bedingungen hunderte Male rekonstruieren.
Tumoren aller vier Stämme erwarben fast immer eine treibende Mutation, die den krebsbezogenen MAPK-Signalweg aktivierte. Doch das bevorzugte Treibergen und die genaue Mutation hingen vom ererbten Hintergrund ab. Die Arbeit fand auch stammspezifische Muster bei der Verdopplung des gesamten Genoms und beim Überleben früher Subklone. Beim besonders anfälligen Stamm C3H reichte häufig ein Treiberereignis, während andere Stämme meist mindestens zwei benötigten.
Nach Angaben der Autoren verändern Wechselwirkungen zwischen ererbten Keimbahnvarianten und später in Zellen erworbenen Mutationen den Selektionsdruck, der einen Tumor formt. Sie empfehlen, den genetischen Hintergrund neben Umweltbelastungen und Tumormutationen bei Planung und Auswertung von Krebsstudien zu berücksichtigen. Das gilt besonders, wenn untersuchte Gruppen nur geringe genetische Vielfalt abbilden.
Die Ergebnisse liefern weder einen neuen Patiententest noch eine neue Therapie. Die Experimente betrafen Mäuse, die einem Leberkarzinogen ausgesetzt waren, und weitere Forschung muss klären, wie gut die Muster auf menschliche Krebsarten übertragbar sind. Bestätigen Humanstudien den Effekt, könnte erbliche Vielfalt künftig Risikobewertung, Früherkennung und das Verständnis unterschiedlicher Reaktionen auf Krebsmedikamente verbessern.
Kommentare