Des différences génétiques héritées peuvent influencer non seulement l’apparition d’un cancer après des lésions de l’ADN, mais aussi la trajectoire évolutive suivie par une tumeur, selon une recherche présentée lundi par l’Université de Cambridge. L’étude évaluée par les pairs dans Nature a utilisé un modèle contrôlé de cancer du foie chez la souris et a associé le patrimoine génétique à la sélection des mutations, à la croissance tumorale et à la vulnérabilité au cancer.
L’équipe internationale, codirigée par Sarah Aitken, Duncan Odom et Martin Taylor, voulait distinguer les effets héréditaires des différences de mode de vie et d’environnement qui compliquent les études humaines. Les chercheurs ont utilisé quatre lignées de souris génétiquement distinctes dont la diversité combinée était comparable aux variations observées entre populations humaines, tout en contrôlant le sexe, les conditions de vie et l’exposition au cancérogène.
Chaque souris a reçu la même dose de diéthylnitrosamine à l’âge de 15 jours. Ce produit endommage l’ADN des cellules hépatiques et se trouve également dans la fumée de tabac et certains aliments transformés. L’équipe a séquencé près de 600 tumeurs, mesuré l’activité des gènes, examiné les tissus et comparé des animaux non traités, afin de reconstruire des centaines de fois les premiers stades tumoraux dans des conditions équivalentes.
Les tumeurs des quatre lignées ont presque toujours acquis une mutation activant la voie de signalisation MAPK, liée au cancer, mais le gène moteur privilégié et la mutation précise dépendaient du patrimoine hérité. L’article décrit aussi des profils propres à chaque lignée pour la duplication complète du génome et la survie précoce des sous-clones. Dans la lignée C3H, la plus vulnérable, une seule mutation motrice suffisait souvent, tandis que les autres lignées en exigeaient généralement au moins deux.
Selon les auteurs, ces résultats montrent que les interactions entre les variantes germinales héritées et les mutations acquises par les cellules modifient les pressions de sélection qui façonnent une tumeur. Ils estiment que la diversité génétique doit être considérée avec l’exposition environnementale et les mutations tumorales dans la conception et l’interprétation des recherches, surtout lorsque les populations étudiées sont peu diversifiées.
Les résultats ne constituent ni un nouveau test ni un nouveau traitement pour les patients. Les expériences concernaient des souris exposées à un cancérogène hépatique, et il faudra déterminer si ces profils s’appliquent aux cancers humains. Si des études humaines confirment l’effet, la diversité héritée pourrait améliorer l’évaluation du risque, le dépistage et la compréhension des réponses variables aux médicaments anticancéreux.
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