Des chercheurs de la Faculté de médecine de l'Université de Pittsburgh ont résolu un mystère de longue date en biologie du cancer en identifiant un partenariat génétique crucial qui permet aux cellules du mélanome d'atteindre une immortalité effective. L'équipe, dirigée par Jonathan Alder, professeur adjoint à la Division de médecine pulmonaire, allergologie et soins intensifs, a découvert que les mutations du gène ACD agissent de concert avec les mutations TERT pour allonger considérablement les télomères des cellules du mélanome, leur permettant de se diviser indéfiniment.
Les télomères sont des capuchons protecteurs situés aux extrémités des chromosomes qui raccourcissent à chaque division cellulaire. Dans les cellules saines, ce raccourcissement progressif agit comme une horloge biologique naturelle qui finit par déclencher la mort cellulaire. Les cellules cancéreuses, cependant, trouvent des moyens de maintenir ou d'étendre leurs télomères, leur conférant une forme d'immortalité biologique. Bien que les scientifiques sachent depuis longtemps qu'environ 75 pour cent des tumeurs de mélanome portent des mutations du gène TERT, qui stimule la production de l'enzyme télomérase, cela seul n'expliquait pas entièrement les télomères exceptionnellement longs observés dans le mélanome.
La percée est survenue lorsque Pattra Chun-on, médecin et doctorante dans le laboratoire d'Alder, a concentré ses recherches sur le gène ACD, qui produit une protéine de liaison aux télomères appelée TPP1. Cette protéine fait partie du complexe shelterine qui protège les extrémités des chromosomes et joue un rôle essentiel dans le recrutement de la télomérase directement vers les sites des télomères. Chun-on a identifié des mutations récurrentes dans la région promotrice du gène ACD qui créent de nouveaux sites de liaison pour les facteurs de transcription ETS, amplifiant efficacement l'activité du gène et augmentant la production de TPP1.
La recherche, publiée dans la revue Science, a révélé que lorsque le TERT muté et le TPP1 amplifié sont présents simultanément dans les cellules, ils agissent en synergie pour produire un allongement des télomères bien supérieur à ce que l'une ou l'autre mutation pourrait réaliser seule. Les variants du promoteur ACD apparaissent dans environ 5 pour cent des cas de mélanome cutané et coexistent fréquemment avec les mutations du promoteur TERT. Alder a souligné que des biochimistes avaient démontré il y a plus d'une décennie que TPP1 augmente l'activité de la télomérase en laboratoire, mais la signification clinique de cette interaction n'avait jamais été établie jusqu'à présent.
La découverte a des implications considérables pour le traitement du cancer. Étant donné que les cellules adultes saines suppriment généralement l'activité de la télomérase tandis que les cellules cancéreuses en dépendent pour survivre, ce système de maintenance des télomères représente une vulnérabilité spécifique au cancer qui pourrait être ciblée par de nouvelles thérapies. Perturber la coopération entre TERT et TPP1 pourrait potentiellement empêcher une tumeur de mélanome de maintenir ses télomères, supprimant ainsi son immortalité.
L'étude a été financée par les Instituts nationaux de la santé et a impliqué une collaboration avec des chercheurs de l'Université de Californie à Santa Cruz et de l'Université Johns Hopkins. Carol W. Greider, lauréate du prix Nobel dont les travaux pionniers sur la télomérase ont jeté les bases de cette recherche, figurait parmi les auteurs contributeurs. Les résultats ouvrent une voie prometteuse pour le développement de traitements ciblés du mélanome qui exploitent ce mécanisme génétique nouvellement compris. Des recherches supplémentaires se concentreront sur la mise au point de médicaments capables de perturber spécifiquement la voie ACD-TPP1 dans les cellules du mélanome sans affecter les fonctions cellulaires normales.
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