Ricercatori della Facoltà di Medicina dell'Università di Pittsburgh hanno risolto un mistero che già da tempo affliggeva la biologia del cancro, poiché hanno identificato una partnership genetica cruciale che permette alle cellule del melanoma di raggiungere un'immortalità effettiva. Il gruppo di ricerca, guidato da Jonathan Alder, è riuscito a dimostrare che le mutazioni nel gene ACD agiscono in sinergia con le mutazioni TERT per allungare drasticamente i telomeri delle cellule del melanoma, così da permettere la divisione cellulare indefinita.
I telomeri sono cappucci protettivi situati alle estremità dei cromosomi che si accorciano ogni volta che una cellula si divide. Nelle cellule sane, questo accorciamento progressivo è già noto come un orologio biologico naturale che alla fine provoca la morte cellulare. Le cellule tumorali, però, trovano il modo di mantenere o estendere i propri telomeri, ottenendo così una forma di immortalità biologica. Sebbene gli scienziati sappiano già da tempo che circa il 75 per cento dei tumori del melanoma presenta mutazioni nel gene TERT, che aumenta la produzione dell'enzima telomerasi, ciò da solo non spiegava completamente i telomeri eccezionalmente lunghi osservati nel melanoma.
La svolta è arrivata quando Pattra Chun-on, medico e dottoranda nel laboratorio di Alder, ha concentrato la propria ricerca sul gene ACD, che produce una proteina di legame ai telomeri nota come TPP1. Questa proteina è parte del complesso shelterina che protegge le estremità dei cromosomi e svolge un ruolo fondamentale nel reclutamento della telomerasi direttamente nei siti dei telomeri. Chun-on è riuscita a identificare mutazioni ricorrenti nella regione del promotore del gene ACD, perché queste creano nuovi siti di legame per i fattori di trascrizione ETS, amplificando così l'attività del gene e aumentando la produzione di TPP1.
La ricerca, pubblicata sulla prestigiosa rivista Science, ha rivelato che quando il TERT mutato e il TPP1 potenziato sono presenti contemporaneamente nelle cellule, essi agiscono sinergicamente per produrre un allungamento dei telomeri più significativo di quanto ciascuna mutazione potrebbe ottenere da sola. Le varianti del promotore ACD compaiono in circa il 5 per cento dei casi di melanoma cutaneo e coesistono frequentemente con le mutazioni del promotore TERT. Alder ha sottolineato che già più di dieci anni fa i biochimici avevano dimostrato in laboratorio che TPP1 è in grado di aumentare l'attività della telomerasi, però la rilevanza clinica di questa interazione non era mai stata stabilita fino ad ora.
La scoperta ha implicazioni di grande portata per la cura del cancro. Poiché le cellule adulte sane normalmente sopprimono l'attività della telomerasi, mentre le cellule tumorali ne dipendono per la sopravvivenza, questo sistema di mantenimento dei telomeri rappresenta una vulnerabilità specifica del cancro che potrà essere colpita da nuove terapie mirate. Interrompere la cooperazione tra TERT e TPP1 potrebbe potenzialmente eliminare la capacità di un tumore del melanoma di mantenere i propri telomeri, così da togliergli la sua immortalità.
Lo studio è stato finanziato dai National Institutes of Health e ha coinvolto la collaborazione con ricercatori dell'Università della California a Santa Cruz e della Johns Hopkins University. Tra gli autori contributori è presente anche Carol W. Greider, già insignita del Premio Nobel, i cui lavori pionieristici sulla telomerasi hanno gettato le basi per questa ricerca. I risultati aprono una via promettente per lo sviluppo di trattamenti mirati contro il melanoma, poiché sfruttano questo meccanismo genetico recentemente compreso. Ulteriori ricerche si concentreranno sulla possibilità di sviluppare farmaci capaci di interrompere specificamente la via ACD-TPP1 nelle cellule del melanoma, senza però compromettere le normali funzioni cellulari, una sfida che potrà richiedere anni ma che offre già una concreta speranza per i pazienti affetti da questa aggressiva forma di cancro della pelle.
Commenti