斯坦福大学医学院主导的一项长达十年的里程碑式研究揭示了一个令人震惊的发现，可能从根本上改变医生开具最受欢迎的糖尿病药物之一的方式。这项发表在《基因组医学》杂志上的研究表明，大约每十个人中就有一人携带基因变异，使得以商品名Ozempic销售的司美格鲁肽等胰高血糖素样肽受体激动剂在控制血糖方面的效果大幅降低。这一发现揭示了当前统一治疗方案中的一个关键缺陷。
研究团队在PAM基因中发现了两个特定变异，分别命名为p.S539W和p.D563G，被归类为二型糖尿病风险等位基因。PAM基因编码肽基甘氨酸α酰胺化单加氧酶，这是人体中唯一能够执行酰胺化反应的酶。这一生化过程至关重要，因为它同时提高了胰高血糖素样肽激素的效力和半衰期，使其在调节胰岛素分泌和血糖水平方面更加有效。当PAM酶因这些基因变异而功能受损时，整个信号通路就会受到影响。
该研究最令人困惑的发现之一是，这些基因变异的携带者血液中循环的胰高血糖素样肽激素水平实际上高于非携带者。尽管激素丰富，但他们的身体对该激素及模拟其作用的药物的反应性明显降低。研究人员将此描述为一种通路特异性耐药形式，问题不在于激素产生，而在于下游加工和受体激活。这一悖论此前曾让临床医生感到困惑，因为他们观察到某些患者的激素水平很高但治疗效果却很差。
该研究利用了三项大型糖尿病临床试验的数据，共涉及一千一百一十九名参与者，追踪时间长达数年。三项试验的结果高度一致。在携带p.D563G变异的患者中，仅有百分之十八点五在接受六个月的药物治疗后达到了血糖控制目标。对于p.S539W变异携带者，成功率进一步降至仅百分之十一点五。这些数据与未携带任何变异的患者约百分之五十五至六十的成功率形成了鲜明对比。
至关重要的是，这种耐药性似乎是该信号通路特有的，而非葡萄糖代谢的整体缺陷。携带这些PAM基因变异的患者对其他类别的糖尿病药物反应正常，包括二甲双胍、磺脲类药物和相关抑制剂。这种特异性表明，基因筛查可以帮助医生在开处方之前识别出不太可能从这类药物中获益的患者，从而节省数月的无效治疗时间。
这些影响远远超出了糖尿病管理的范畴。该类药物在减重、心血管保护乃至成瘾和神经退行性疾病等新兴应用领域的受欢迎程度急剧上升。如果每十个人中就有一人携带削弱这些药物疗效的变异，那么全球数百万患者可能正在接受效果不佳的治疗，却不知道原因何在。斯坦福研究人员现在呼吁在启动相关治疗之前，将药物基因组学检测纳入临床实践。
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