Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der ETH Zürich haben einen bahnbrechenden lichtgesteuerten Molekülschalter entwickelt, der ruhende Krebszellen aus ihrem schützenden Schlafzustand aufwecken und sie erneut für Behandlungen angreifbar machen kann. Die in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichte Forschung stellt photoschaltbare Proteolysis Targeting Chimeras vor, sogenannte PhotoPROTACs, die Glukokortikoidrezeptoren in Tumorzellen selektiv abbauen und dabei gesundes Gewebe verschonen.
Dieser Durchbruch adressiert eine der hartnäckigsten Herausforderungen in der Krebstherapie: die Fähigkeit von Tumorzellen, in einen Ruhezustand einzutreten, der sie für konventionelle Therapien unsichtbar macht. Bei bestimmten Formen von Lungenkrebs aktivieren Stresshormone im Körper Glukokortikoidrezeptoren in den Krebszellen und lösen einen Überlebensmodus aus, in dem sich die Zellen kaum noch teilen. Diese Dormanz ermöglicht es dem Krebs, unentdeckt fortzubestehen und nach Abschluss der Behandlung aggressiv wieder aufzutreten.
Das Forschungsteam unter der Leitung von Katharina Gapp an der ETH Zürich, einschließlich des Doktoranden Robin Scheuplein, entwickelte eine neuartige Lösung durch die Integration von Arylazopyrazol-Photoschaltern in PROTAC-Moleküle. Diese PhotoPROTACs aktivieren sich im Dunkeln und lassen sich durch ultraviolettes Licht reversibel deaktivieren, was eine präzise räumliche und zeitliche Kontrolle über den Abbau der Glukokortikoidrezeptoren ermöglicht. Der Molekülschalter gelangt durch Injektion direkt in den Tumor, anschließend deaktiviert Licht alle Moleküle, die in das umgebende gesunde Gewebe wandern.
In Laborkulturen von Lungenkrebszellen zeigten die Forschenden, dass der Wirkstoff zu einem schnellen Abbau der Glukokortikoidrezeptoren führt und den Tumorzellen damit effektiv die Fähigkeit zur Dormanz entzieht. Die Präzision des Ansatzes bedeutet, dass gesunde Zellen im gesamten Körper, die ebenfalls auf Glukokortikoidrezeptoren für wesentliche Funktionen wie Entzündungskontrolle und Immunregulation angewiesen sind, unbeeinflusst bleiben.
Die Bedeutung dieser Arbeit reicht über den Lungenkrebs hinaus. Die Forschenden wiesen darauf hin, dass sich die gleiche PhotoPROTAC-Strategie potenziell anpassen lässt, um andere Hormonrezeptoren anzugreifen, die an der Behandlungsresistenz beteiligt sind, darunter den Östrogenrezeptor bei hormonabhängigem Brustkrebs und den Androgenrezeptor bei fortgeschrittenem Prostatakrebs. Diese Vielseitigkeit deutet auf eine breite Plattformtechnologie zur Bekämpfung der dormanzgetriebenen Medikamentenresistenz bei verschiedenen Krebsarten hin.
Experten auf dem Gebiet beschreiben den Ansatz als elegante Lösung für das langjährige Problem der räumlichen Selektivität bei der gezielten Proteindegradation. Herkömmliche PROTACs können bei aller Wirksamkeit nicht zwischen demselben Rezeptor in Tumorzellen und gesunden Zellen unterscheiden. Die Ergänzung durch einen lichtgesteuerten Ein-Aus-Mechanismus bietet eine räumliche Präzision, die mit niedermolekularen Therapeutika bisher unerreichbar war.
Obwohl sich die Forschung noch im präklinischen Stadium befindet, arbeitet das Team nun daran, das PhotoPROTAC-System in Tiermodellen und schließlich in klinischen Studien am Menschen zu testen. Die Forschenden betonten, dass die Kombination dieser Technologie mit bestehenden Krebsbehandlungen Onkologen ein leistungsstarkes neues Werkzeug bieten kann, um Tumorrezidive zu verhindern, indem sie die ruhenden Zellen eliminieren, die derzeit den Standardregimen der Chemotherapie und Immuntherapie entkommen.
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