Forscher an der Medizinischen Fakultät der Universität Pittsburgh haben ein langjähriges Rätsel der Krebsbiologie gelöst, indem sie eine entscheidende genetische Partnerschaft identifizierten, die es Melanomzellen ermöglicht, effektive Unsterblichkeit zu erlangen. Das Team unter der Leitung von Jonathan Alder, Assistenzprofessor in der Abteilung für Lungen-, Allergie- und Intensivmedizin, entdeckte, dass Mutationen im ACD-Gen zusammen mit TERT-Mutationen die Telomere von Melanomzellen drastisch verlängern und ihnen so unbegrenzte Zellteilung ermöglichen.
Telomere sind schützende Kappen an den Enden der Chromosomen, die sich bei jeder Zellteilung verkürzen. In gesunden Zellen wirkt diese fortschreitende Verkürzung als natürliche biologische Uhr, die schließlich den Zelltod auslöst. Krebszellen finden jedoch Wege, ihre Telomere zu erhalten oder zu verlängern, was ihnen eine Form biologischer Unsterblichkeit verleiht. Obwohl Wissenschaftler seit langem wissen, dass etwa 75 Prozent der Melanomtumoren Mutationen im TERT-Gen tragen, das die Produktion des Enzyms Telomerase steigert, erklärte dies allein nicht vollständig die außergewöhnlich langen Telomere beim Melanom.
Der Durchbruch gelang, als Pattra Chun-on, Ärztin und Doktorandin in Alders Labor, ihre Untersuchung auf das ACD-Gen richtete, das ein Telomer-bindendes Protein namens TPP1 produziert. Dieses Protein gehört zum Shelterin-Komplex, der die Chromosomenenden schützt und eine entscheidende Rolle bei der direkten Rekrutierung der Telomerase an die Telomerstellen spielt. Chun-on identifizierte wiederkehrende Mutationen in der Promotorregion des ACD-Gens, die neue Bindungsstellen für ETS-Transkriptionsfaktoren schaffen und so die Genaktivität verstärken und die TPP1-Produktion erhöhen.
Die in der Fachzeitschrift Science veröffentlichte Forschung ergab, dass mutiertes TERT und verstärktes TPP1 bei gleichzeitigem Vorhandensein in Zellen synergistisch zusammenwirken und eine Telomerverlängerung erzeugen, die weit über das hinausgeht, was jede einzelne Mutation allein erreichen kann. ACD-Promotor-Varianten treten bei etwa 5 Prozent der kutanen Melanomfälle auf und kommen häufig gemeinsam mit TERT-Promotor-Mutationen vor. Alder betonte, dass Biochemiker bereits vor mehr als einem Jahrzehnt gezeigt hatten, dass TPP1 die Telomerase-Aktivität im Labor steigert, die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung jedoch bis jetzt nie nachgewiesen war.
Die Entdeckung hat erhebliche Auswirkungen auf die Krebsbehandlung. Da gesunde erwachsene Zellen die Telomerase-Aktivität normalerweise unterdrücken, während Krebszellen für ihr Überleben darauf angewiesen sind, stellt dieses Telomer-Erhaltungssystem eine krebsspezifische Schwachstelle dar, die durch neue Therapien gezielt angegriffen werden kann. Eine Störung der Zusammenarbeit zwischen TERT und TPP1 hat das Potenzial, einem Melanomtumor die Fähigkeit zur Telomererhaltung zu entziehen und damit seine Unsterblichkeit aufzuheben.
Die Studie erhielt Förderung von den National Institutes of Health und entstand in Zusammenarbeit mit Forschern der University of California Santa Cruz und der Johns Hopkins University. Carol W. Greider, Nobelpreisträgerin, deren bahnbrechende Arbeiten zur Telomerase die Grundlage für diese Forschung legten, gehörte zu den mitwirkenden Autoren. Die Ergebnisse eröffnen einen vielversprechenden neuen Weg für die Entwicklung gezielter Melanomtherapien, die diesen neu verstandenen genetischen Mechanismus ausnutzen. Weitere Forschungen sollen sich auf die Entwicklung von Medikamenten konzentrieren, die den ACD-TPP1-Signalweg in Melanomzellen spezifisch stören, ohne normale Zellfunktionen zu beeinträchtigen.
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