Des scientifiques de l'ETH Zurich ont développé un interrupteur moléculaire révolutionnaire contrôlé par la lumière, capable de réveiller les cellules cancéreuses dormantes de leur état protecteur, les rendant à nouveau vulnérables aux traitements. Cette recherche, publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, présente des chimères de ciblage de protéolyse photosensibles, appelées photoPROTACs, qui dégradent sélectivement les récepteurs glucocorticoïdes dans les cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains.
Cette avancée répond à l'un des défis les plus persistants du traitement du cancer : la capacité des cellules tumorales à entrer dans un état de dormance qui les rend invisibles aux thérapies conventionnelles. Dans certaines formes de cancer du poumon, les hormones de stress présentes dans l'organisme activent les récepteurs glucocorticoïdes à l'intérieur des cellules cancéreuses, déclenchant un mode de survie où les cellules ne se divisent pratiquement plus. Cette dormance permet au cancer de persister sans être détecté et de réapparaître de manière agressive après la fin du traitement.
L'équipe de recherche, dirigée par Katharina Gapp à l'ETH Zurich et incluant le doctorant Robin Scheuplein, a conçu une solution innovante en intégrant des photocommutateurs arylazopyrazole dans des molécules PROTAC. Ces photoPROTACs s'activent dans l'obscurité et peuvent être désactivés de manière réversible par la lumière ultraviolette, permettant un contrôle spatial et temporel précis de la dégradation des récepteurs glucocorticoïdes. L'interrupteur moléculaire est injecté directement dans la tumeur, puis la lumière est appliquée pour désactiver les molécules qui migrent vers les tissus sains environnants.
Dans des cultures de laboratoire de cellules de cancer du poumon, les chercheurs ont démontré que la substance active entraîne une dégradation rapide des récepteurs glucocorticoïdes, privant efficacement les cellules tumorales de leur capacité à entrer en dormance. La précision de cette approche signifie que les cellules saines de l'organisme, qui dépendent également des récepteurs glucocorticoïdes pour des fonctions essentielles comme le contrôle de l'inflammation et la régulation immunitaire, ne sont pas affectées.
L'importance de ces travaux dépasse le cadre du cancer du poumon. Les chercheurs ont indiqué que la même stratégie photoPROTAC pourrait potentiellement être adaptée pour cibler d'autres récepteurs hormonaux impliqués dans la résistance aux traitements, notamment le récepteur des œstrogènes dans le cancer du sein hormonodépendant et le récepteur des androgènes dans le cancer avancé de la prostate. Cette polyvalence suggère une plateforme technologique large pour lutter contre la résistance aux médicaments liée à la dormance dans plusieurs types de cancer.
Bien que la recherche reste au stade préclinique, l'équipe travaille désormais à tester le système photoPROTAC dans des modèles animaux et éventuellement dans des essais cliniques humains. Les chercheurs ont souligné que la combinaison de cette technologie avec les traitements anticancéreux existants pourrait offrir aux oncologues un nouvel outil puissant pour prévenir la récidive tumorale en éliminant les cellules dormantes qui échappent actuellement aux régimes standard de chimiothérapie et d'immunothérapie.
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