Scienziati dell'ETH di Zurigo hanno sviluppato un rivoluzionario interruttore molecolare controllato dalla luce, che è già considerato una svolta perché è in grado di risvegliare le cellule tumorali dormienti dal loro stato protettivo, rendendole così nuovamente vulnerabili al trattamento. La ricerca, pubblicata nei Proceedings of the National Academy of Sciences, presenta le chimere di targeting della proteolisi fotocommutabili, denominate fotoPROTAC, che degradano selettivamente i recettori glucocorticoidi nelle cellule tumorali. Ciò è possibile perché il meccanismo può essere attivato con precisione, risparmiando però il tessuto sano circostante.
Questa scoperta affronta una delle sfide più persistenti nella terapia oncologica: la possibilità che le cellule tumorali entrino in uno stato di dormienza che le rende invisibili alle terapie convenzionali. È noto che in alcune forme di tumore al polmone, gli ormoni dello stress presenti nell'organismo attivano i recettori glucocorticoidi all'interno delle cellule cancerose, innescando così una modalità di sopravvivenza in cui le cellule si dividono a malapena. Questa dormienza è perciò un problema grave, poiché consente al tumore di persistere senza essere rilevato e di riemergere più aggressivamente dopo la conclusione del trattamento, già che le cellule dormienti sfuggono alla distruzione.
Il gruppo di ricerca, guidato da Katharina Gapp presso l'ETH di Zurigo e che include il dottorando Robin Scheuplein, ha progettato una soluzione innovativa integrando fotointerruttori arilazopyrazolici nelle molecole PROTAC. Questi fotoPROTAC si attivano al buio e possono così essere disattivati in modo reversibile dalla luce ultravioletta, consentendo perciò un controllo spaziale e temporale preciso sulla degradazione dei recettori glucocorticoidi. È fondamentale sottolineare che l'interruttore molecolare è iniettato direttamente nel tumore, e successivamente la luce è utilizzata per disattivare qualsiasi molecola che migri verso il tessuto sano circostante, garantendo così la sicurezza dell'organismo.
Negli esperimenti condotti su colture di laboratorio di cellule di cancro al polmone, i ricercatori hanno già dimostrato che la sostanza attiva porta a una rapida degradazione dei recettori glucocorticoidi, eliminando perciò in modo efficace la capacità delle cellule tumorali di entrare in dormienza. La precisione di questo approccio è notevole perché significa che le cellule sane in tutto il corpo, che dipendono anch'esse dai recettori glucocorticoidi per funzionalità essenziali come il controllo dell'infiammazione e la regolazione immunitaria, non vengono compromesse né danneggiate.
L'importanza di questo lavoro va già ben oltre il cancro al polmone, poiché apre nuove possibilità terapeutiche. I ricercatori hanno indicato che la stessa strategia fotoPROTAC potrà essere adattata per colpire altri recettori ormonali coinvolti nella resistenza al trattamento, incluso il recettore degli estrogeni nel carcinoma mammario ormono-dipendente e il recettore degli androgeni nel cancro prostatico avanzato. Questa versatilità è significativa perché suggerisce una piattaforma tecnologica più ampia per affrontare la resistenza ai farmaci dovuta alla dormienza in molteplici tipi di tumore della società moderna.
Gli esperti del settore hanno già descritto l'approccio come una soluzione elegante al problema di lunga data della selettività spaziale nella degradazione proteica mirata. I PROTAC tradizionali, per quanto efficaci nel degradare proteine specifiche, non possono distinguere tra lo stesso recettore nelle cellule tumorali e nelle cellule sane. È perciò evidente che l'aggiunta di un meccanismo di accensione e spegnimento controllato dalla luce fornisce un livello di precisione spaziale che non era raggiungibile con le terapie a piccole molecole, così come è già stato confermato dalla comunità scientifica.
Sebbene la ricerca sia ancora nella fase preclinica, il gruppo sta già lavorando per testare il sistema fotoPROTAC in modelli animali e, successivamente, in studi clinici sull'uomo. È già chiaro che la combinazione di questa tecnologia con i trattamenti oncologici esistenti potrà offrire agli oncologi un nuovo e potente strumento per prevenire la recidiva tumorale, eliminando così le cellule dormienti che attualmente sfuggono ai regimi standard di chemioterapia e immunoterapia, aprendo perciò la strada a più efficaci strategie terapeutiche.
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