苏黎世联邦理工学院的科学家们开发出一种突破性的光控分子开关，能够将休眠状态的癌细胞从其保护性睡眠状态中唤醒，使其重新对治疗敏感。这项发表在《美国国家科学院院刊》上的研究，提出了光开关蛋白水解靶向嵌合体（光敏PROTAC），该分子能够选择性降解肿瘤细胞中的糖皮质激素受体，同时保护健康组织不受损害。
这一突破解决了癌症治疗中最持久的挑战之一：肿瘤细胞进入休眠状态后对传统疗法产生隐身效果的能力。在某些形式的肺癌中，体内的应激激素会激活癌细胞内的糖皮质激素受体，触发一种生存模式，使细胞几乎停止分裂。这种休眠状态使癌症能够在不被发现的情况下持续存在，并在治疗结束后以更具侵略性的方式重新出现。
由苏黎世联邦理工学院的卡塔琳娜·加普领导的研究团队，包括博士生罗宾·舍普莱因在内，通过将芳基偶氮吡唑光开关整合到PROTAC分子中，设计出了一种创新解决方案。这些光敏PROTAC在黑暗中激活，并可通过紫外线光实现可逆性失活，从而实现对糖皮质激素受体降解的精确时空控制。该分子开关直接注射到肿瘤中，然后利用光线将迁移到周围健康组织的任何分子失活。
在肺癌细胞的实验室培养实验中，研究人员证明该活性物质能够导致糖皮质激素受体的快速降解，有效剥夺了肿瘤细胞进入休眠状态的能力。这种方法的精确性意味着全身各处依赖糖皮质激素受体维持炎症控制和免疫调节等基本功能的健康细胞不会受到影响。
这项工作的意义远超肺癌领域。研究人员指出，同样的光敏PROTAC策略可能被改造用于靶向其他与治疗耐药性相关的激素受体，包括激素依赖性乳腺癌中的雌激素受体和晚期前列腺癌中的雄激素受体。这种多功能性表明了一个广泛的平台技术，可用于解决多种癌症类型中由休眠驱动的耐药问题。
该领域的专家将这种方法描述为针对靶向蛋白降解中空间选择性这一长期问题的优雅解决方案。传统的PROTAC分子虽然在降解特定蛋白方面非常有效，但无法区分肿瘤细胞和健康细胞中的相同受体。光控开关机制的加入提供了一层此前小分子疗法无法实现的空间精确度。
尽管该研究仍处于临床前阶段，研究团队目前正致力于在动物模型中测试光敏PROTAC系统，并最终推进至人体临床试验。研究人员强调，将这项技术与现有的癌症治疗方法相结合，可以为肿瘤学家提供一种强大的新工具，通过消除目前逃脱标准化疗和免疫治疗方案的休眠细胞来预防肿瘤复发。
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