Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh han resuelto un misterio de larga data en la biología del cáncer al identificar una asociación genética crucial que permite a las células del melanoma alcanzar una inmortalidad efectiva. El equipo, liderado por Jonathan Alder, profesor asistente en la División de Medicina Pulmonar, Alergología y Cuidados Intensivos, descubrió que las mutaciones en el gen ACD actúan en conjunto con las mutaciones TERT para alargar dramáticamente los telómeros de las células del melanoma, permitiéndoles dividirse indefinidamente.
Los telómeros son cubiertas protectoras en los extremos de los cromosomas que se acortan cada vez que una célula se divide. En las células sanas, este acortamiento progresivo actúa como un reloj biológico natural que eventualmente desencadena la muerte celular. Las células cancerosas, sin embargo, encuentran formas de mantener o extender sus telómeros, otorgándoles una forma de inmortalidad biológica. Aunque los científicos han sabido durante mucho tiempo que aproximadamente el 75 por ciento de los tumores de melanoma portan mutaciones en el gen TERT, que estimula la producción de la enzima telomerasa, esto por sí solo no explicaba completamente los telómeros excepcionalmente largos observados en el melanoma.
El avance se produjo cuando Pattra Chun-on, médica y estudiante de doctorado en el laboratorio de Alder, centró su investigación en el gen ACD, que produce una proteína de unión a telómeros conocida como TPP1. Esta proteína forma parte del complejo shelterina que protege los extremos de los cromosomas y desempeña un papel crítico en el reclutamiento de la telomerasa directamente hacia los sitios de los telómeros. Chun-on identificó mutaciones recurrentes en la región promotora del gen ACD que crean nuevos sitios de unión para los factores de transcripción ETS, amplificando eficazmente la actividad del gen y aumentando la producción de TPP1.
La investigación, publicada en la revista Science, reveló que cuando el TERT mutado y el TPP1 amplificado están presentes simultáneamente en las células, trabajan sinérgicamente para producir un alargamiento de los telómeros muy superior al que cualquiera de las dos mutaciones podría lograr por separado. Las variantes del promotor ACD aparecen en aproximadamente el 5 por ciento de los casos de melanoma cutáneo y frecuentemente coexisten con las mutaciones del promotor TERT. Alder señaló que bioquímicos habían demostrado hace más de una década que TPP1 aumenta la actividad de la telomerasa en el laboratorio, pero la significación clínica de esta interacción nunca se había establecido hasta ahora.
El descubrimiento tiene implicaciones significativas para el tratamiento del cáncer. Dado que las células adultas sanas normalmente suprimen la actividad de la telomerasa mientras que las células cancerosas dependen de ella para sobrevivir, este sistema de mantenimiento de los telómeros representa una vulnerabilidad específica del cáncer que podría ser objetivo de nuevas terapias. Interrumpir la cooperación entre TERT y TPP1 podría potencialmente eliminar la capacidad de un tumor de melanoma para mantener sus telómeros, eliminando efectivamente su inmortalidad.
El estudio contó con financiación de los Institutos Nacionales de Salud e involucró la colaboración con investigadores de la Universidad de California en Santa Cruz y la Universidad Johns Hopkins. Carol W. Greider, laureada con el Premio Nobel cuyos trabajos pioneros sobre la telomerasa sentaron las bases de esta investigación, figuró entre los autores contribuyentes. Los hallazgos abren una vía prometedora para el desarrollo de tratamientos dirigidos contra el melanoma que exploten este mecanismo genético recientemente comprendido. Investigaciones adicionales se centrarán en desarrollar fármacos capaces de interrumpir específicamente la vía ACD-TPP1 en las células del melanoma sin afectar las funciones celulares normales.
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