Une équipe de chercheurs du King's College de Londres a identifié un mécanisme de mort des cellules cérébrales jusqu'ici négligé, qui semble jouer un rôle central dans la maladie d'Alzheimer et la démence frontotemporale. Ce processus, appelé karyoptose, implique le rétrécissement progressif puis la désintégration du noyau cellulaire après l'accumulation de protéines toxiques à l'intérieur des neurones. Les résultats, publiés dans la revue Nature Communications, pourraient transformer la compréhension scientifique de la neurodégénérescence et ouvrir de nouvelles pistes de traitement.
Depuis des décennies, les scientifiques savent que l'accumulation de protéines toxiques, notamment les plaques de bêta-amyloïde et les enchevêtrements de protéine tau, constitue une caractéristique majeure de la maladie d'Alzheimer et de la démence frontotemporale. Cependant, le mécanisme précis par lequel ces protéines détruisent les cellules cérébrales restait jusqu'à présent inexpliqué. L'équipe du King's College de Londres, dirigée par la docteure Rebecca Casterton de l'Institut britannique de recherche sur la démence et le docteur Manolis Fanto de l'Institut de psychiatrie, psychologie et neurosciences, a utilisé des algorithmes informatiques pour analyser environ 3 000 cellules cérébrales provenant de 28 patients diagnostiqués avec une démence frontotemporale ou une maladie d'Alzheimer en phase terminale.
L'analyse a révélé que 35 pour cent des cellules du cortex frontal des patients atteints d'Alzheimer présentaient des marqueurs clairs de karyoptose, contre seulement 15 pour cent chez les sujets témoins âgés en bonne santé. Au niveau moléculaire, les chercheurs ont identifié une interaction critique entre la kinase p38 MAP et la protéine LaminB1 qui déstabilise la membrane externe du noyau cellulaire, déclenchant sa dégradation. Cette interaction kinase-protéine agit comme un interrupteur moléculaire qui, une fois activé par l'accumulation de protéines toxiques, engage la cellule sur une voie irréversible vers la mort.
Fait crucial, lorsque l'équipe de recherche a ciblé ces interrupteurs moléculaires lors d'expériences en laboratoire sur des neurones de rat, elle a observé une réduction significative des marqueurs de karyoptose. Cela suggère que l'interruption de la voie p38 MAP kinase-LaminB1 pourrait potentiellement ralentir, voire prévenir, la perte neuronale progressive qui caractérise à la fois la maladie d'Alzheimer et la démence frontotemporale. La docteure Casterton a déclaré que l'équipe avait commencé à cartographier le fonctionnement de la karyoptose et s'est montrée enthousiaste quant aux avancées futures que cette recherche pourrait générer.
L'étude a été financée par Alzheimer's Research UK, le Conseil de recherche en biotechnologie et sciences biologiques, le Conseil de recherche médicale du Royaume-Uni et l'Institut britannique de recherche sur la démence. Les experts du domaine ont qualifié cette découverte d'avancée significative, soulignant que les traitements existants contre Alzheimer se concentraient principalement sur l'élimination des plaques de protéines toxiques plutôt que sur les processus de mort cellulaire en aval.
La maladie d'Alzheimer touche environ 55 millions de personnes dans le monde, un chiffre qui devrait presque tripler d'ici 2050 selon l'Organisation mondiale de la santé. La démence frontotemporale, bien que moins fréquente, représente une cause majeure de démence précoce chez les personnes de moins de 65 ans. L'identification de la karyoptose comme mécanisme commun aux deux pathologies soulève la possibilité qu'une approche thérapeutique unique puisse bénéficier aux patients souffrant de multiples formes de neurodégénérescence.
Les recherches futures se concentreront sur le ciblage sélectif de l'interaction p38 MAP kinase-LaminB1 afin de développer des candidats-médicaments viables pour des essais cliniques chez l'être humain. L'équipe du King's College de Londres prévoit de collaborer avec des partenaires pharmaceutiques pour déterminer si des inhibiteurs de kinase existants pourraient être réutilisés pour combattre la karyoptose dans le cerveau humain, offrant potentiellement un espoir à des millions de patients atteints de démence et à leurs familles à travers le monde.
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