Wissenschaftler der University of New South Wales in Sydney haben eine revolutionäre CRISPR-Technologie entwickelt, die Gene wieder aktivieren kann, ohne die DNA zu schneiden, und damit möglicherweise einen sichereren Ansatz zur Behandlung genetischer Krankheiten einschließlich der Sichelzellenanämie bietet. Der Durchbruch, veröffentlicht in Nature Communications und in Zusammenarbeit mit dem St. Jude Children's Research Hospital in Memphis durchgeführt, stellt eine dritte Generation der Genbearbeitung dar, bekannt als epigenetische Bearbeitung.
Die neue Technik zielt auf Methylgruppen ab, kleine chemische Marker, die an die DNA gebunden sind und wie molekulare Anker wirken, die Gene stilllegen. Durch die Verwendung eines modifizierten CRISPR-Systems zur Lieferung von Enzymen, die diese Methyl-Tags entfernen, können Forscher ruhende Gene reaktivieren, ohne die zugrunde liegende DNA-Sequenz zu verändern. Als die Methylgruppen in Labortests erneut angewendet wurden, schalteten sich die Gene wieder ab, was einen definitiven Beweis lieferte, dass die Methylierung die Genaktivität direkt kontrolliert.
Professor Merlin Crossley, der Hauptautor der Studie, erklärte die Bedeutung der Ergebnisse in einfachen Worten. Er bemerkte, dass sie sehr deutlich gezeigt haben, dass wenn man die Spinnweben entfernt, das Gen aktiviert wird. Die Forschung löst eine langjährige wissenschaftliche Debatte darüber, ob Methylierung eine Ursache oder Folge der Gen-Stilllegung ist, und zeigt, dass diese chemischen Tags die genetische Expression aktiv kontrollieren.
Die Technik ist besonders vielversprechend für die Behandlung der Sichelzellenanämie, einer schmerzhaften erblichen Bluterkrankung, die weltweit Millionen Menschen betrifft. Die vorgeschlagene Behandlung würde durch die Reaktivierung des fetalen Globin-Gens funktionieren, das eine entscheidende Rolle bei der Sauerstoffversorgung des sich entwickelnden Fötus spielt. Ärzte würden die Blutstammzellen eines Patienten entnehmen, im Labor epigenetische Bearbeitung anwenden, um Methyl-Tags vom fetalen Globin-Gen zu entfernen, und dann die Zellen in das Knochenmark zurückführen, wo sie gesunde rote Blutkörperchen erzeugen würden.
Die Sicherheitsvorteile dieses Ansatzes sind im Vergleich zu früheren CRISPR-Methoden erheblich. Professor Crossley betonte, dass jedes Mal, wenn man DNA schneidet, ein Krebsrisiko besteht, was ein ernstes Problem für die Gentherapie bei lebenslangen Krankheiten darstellt. Durch das vollständige Vermeiden von DNA-Schnitten umgeht die epigenetische Bearbeitungstechnik diese potenziellen Fallstricke, während sie dennoch das therapeutische Ziel der Gen-Reaktivierung erreicht.
Professorin Kate Quinlan, eine UNSW-Mitarbeiterin des Projekts, äußerte sich begeistert über die Zukunft der epigenetischen Bearbeitung. Sie bemerkte, dass ihre Studie zeigt, dass dieser Ansatz es Forschern ermöglicht, die Genexpression zu steigern, ohne die DNA-Sequenz zu modifizieren, was darauf hindeutet, dass Therapien auf Basis dieser Technologie wahrscheinlich ein reduziertes Risiko unbeabsichtigter negativer Effekte im Vergleich zu CRISPR-Techniken der ersten oder zweiten Generation haben.
Alle Experimente wurden bisher in Laborumgebungen mit menschlichen Zellen durchgeführt. Das Forschungsteam von UNSW und St. Jude plant nun, den Ansatz in Tiermodellen zu testen und gleichzeitig weitere CRISPR-bezogene Werkzeuge zu erforschen. Bei Erfolg in klinischen Studien könnte die Technologie die Behandlungsmöglichkeiten nicht nur für Sichelzellenanämie, sondern für eine Reihe genetischer Erkrankungen mit falsch stillgelegten oder aktivierten Genen transformieren.