Ein Forscherteam am King's College London hat einen bisher übersehenen Mechanismus des Hirntods identifiziert, der eine zentrale Rolle bei der Alzheimer-Krankheit und der frontotemporalen Demenz zu spielen scheint. Der als Karyoptose bezeichnete Prozess umfasst das fortschreitende Schrumpfen und schließliche Zerfallen des Zellkerns, nachdem sich toxische Proteine in den Neuronen angesammelt haben. Die in Nature Communications veröffentlichten Ergebnisse haben das Potenzial, das wissenschaftliche Verständnis der Neurodegeneration grundlegend zu verändern und neue Behandlungswege zu eröffnen.
Seit Jahrzehnten ist bekannt, dass die Ansammlung toxischer Proteine, darunter Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Protein-Verflechtungen, zu den Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit und der frontotemporalen Demenz zählen. Der genaue Mechanismus, durch den diese Proteine Gehirnzellen zerstören, blieb jedoch lange Zeit ein Rätsel. Das Team am King's College London unter der Leitung von Dr. Rebecca Casterton vom britischen Demenzforschungsinstitut und Dr. Manolis Fanto vom Institut für Psychiatrie, Psychologie und Neurowissenschaften setzte computergestützte Algorithmen ein, um rund 3.000 Gehirnzellen von 28 Patienten zu analysieren, bei denen frontotemporale Demenz oder Alzheimer im Endstadium diagnostiziert worden war.
Die Analyse ergab, dass 35 Prozent der Zellen im Frontalkortex von Alzheimer-Patienten eindeutige Marker der Karyoptose aufwiesen, verglichen mit nur 15 Prozent bei gesunden älteren Kontrollpersonen. Auf molekularer Ebene identifizierten die Forscher eine entscheidende Wechselwirkung zwischen der p38-MAP-Kinase und dem LaminB1-Protein, die die äußere Membran des Zellkerns destabilisiert und dessen Zerfall auslöst. Diese Kinase-Protein-Interaktion fungiert als molekularer Schalter, der die Zelle nach Aktivierung durch toxische Proteinansammlungen auf einen unumkehrbaren Weg in den Tod führt.
Entscheidend ist, dass das Forscherteam bei Laborexperimenten an Rattenneuronen durch gezieltes Blockieren dieser molekularen Schalter eine deutliche Reduktion der Karyoptose-Marker beobachtete. Dies legt nahe, dass eine Unterbrechung des p38-MAP-Kinase-LaminB1-Signalwegs den fortschreitenden neuronalen Verlust, der sowohl die Alzheimer-Krankheit als auch die frontotemporale Demenz kennzeichnet, möglicherweise verlangsamen oder sogar verhindern kann. Dr. Casterton erklärte, das Team habe begonnen, die Funktionsweise der Karyoptose zu kartieren, und zeigte sich begeistert über die künftigen Durchbrüche, die diese Forschung vorantreiben dürfte.
Die Studie erhielt Förderung von Alzheimer's Research UK, dem Rat für Biotechnologie- und Biowissenschaftsforschung, dem britischen Medizinforschungsrat und dem britischen Demenzforschungsinstitut. Experten auf dem Gebiet bezeichneten die Entdeckung als bedeutenden Fortschritt und wiesen darauf hin, dass bestehende Alzheimer-Therapien sich bislang hauptsächlich auf die Beseitigung toxischer Proteinplaques konzentrieren, anstatt die nachgelagerten Zelltodprozesse direkt anzugehen.
Die Alzheimer-Krankheit betrifft weltweit schätzungsweise 55 Millionen Menschen, wobei sich diese Zahl laut Weltgesundheitsorganisation bis 2050 nahezu verdreifachen dürfte. Die frontotemporale Demenz ist zwar seltener, stellt aber eine der häufigsten Ursachen für Demenz bei Menschen unter 65 Jahren dar. Die Identifizierung der Karyoptose als gemeinsamer Mechanismus beider Erkrankungen eröffnet die Möglichkeit, dass ein einziger therapeutischer Ansatz Patienten mit verschiedenen Formen der Neurodegeneration zugutekommen kann.
Künftige Forschungsarbeiten zielen auf die selektive Blockierung der p38-MAP-Kinase-LaminB1-Interaktion ab, um tragfähige Wirkstoffkandidaten für klinische Studien am Menschen zu entwickeln. Das Team am King's College London plant Kooperationen mit Pharmaunternehmen, um zu prüfen, ob bereits vorhandene Kinase-Inhibitoren zur Bekämpfung der Karyoptose im menschlichen Gehirn eingesetzt werden können und so Millionen von Demenzpatienten und ihren Familien weltweit Hoffnung bieten.
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