Il conflitto con l'Iran è già entrato in una fase di escalation più drammatica nei giorni quinto e sesto, quando un sottomarino della marina statunitense ha silurato e affondato la fregata iraniana IRIS Dena nello Stretto di Hormuz, segnando la prima distruzione confermata con siluro sottomarino dalla Seconda Guerra Mondiale. Circa 130 marinai si trovavano a bordo della nave quando è affondata, secondo i funzionari militari statunitensi. Ciò è avvenuto dopo che il generale Dan Caine, capo di stato maggiore congiunto, ha dichiarato che le forze americane e israeliane avevano già neutralizzato la capacità navale dell'Iran, con più di 20 navi iraniane affondate o distrutte dall'inizio delle operazioni il 28 febbraio.
In un parallelo sconvolgimento politico, l'Assemblea degli Esperti iraniana si è riunita segretamente a Qom il 4 marzo e ha eletto Mojtaba Khamenei, il figlio di 55 anni della Guida Suprema assassinata, l'ayatollah Ali Khamenei, come suo successore. È già evidente che la votazione si è svolta in circostanze straordinarie, poiché gli attacchi aerei statunitensi e israeliani hanno raso al suolo l'edificio dell'Assemblea degli Esperti poco dopo la conclusione della sessione. Il funerale della Guida Suprema è stato rinviato e la sepoltura è prevista nella città santa di Mashhad anziché a Teheran.
Le forze israeliane hanno lanciato la loro decima ondata di attacchi contro Teheran, colpendo contemporaneamente le infrastrutture di Hezbollah a Beirut. L'impianto di arricchimento nucleare di Natanz ha subìto danni confermati, con l'Agenzia Internazionale per l'Energia Atomica che ha verificato l'impatto ma non ha segnalato fughe radioattive. La capacità di ritorsione dell'Iran è diminuita in maniera già così significativa che i funzionari del Pentagono hanno riferito un calo dell'86 per cento dei lanci di missili iraniani e del 73 per cento degli impieghi di droni rispetto al primo giorno di conflitto. Il segretario alla Difesa Pete Hegseth ha dichiarato ai giornalisti che gli Stati Uniti stavano appena cominciando e che la realtà è che stavano accelerando, non decelerando.
Il conflitto ha continuato a coinvolgere attori regionali, rendendo così la situazione ancora più imprevedibile. L'aeronautica del Qatar ha abbattuto due bombardieri iraniani Su-24 utilizzando caccia Eurofighter Typhoon, nel primo combattimento aereo nella storia dello Stato del Golfo. Un missile balistico iraniano è stato intercettato sopra lo spazio aereo turco dai sistemi di difesa aerea della NATO, mentre un drone ha colpito il consolato statunitense a Dubai. L'Iraq ha subìto un blackout elettrico totale a livello nazionale dopo che l'Iran ha tagliato le forniture di gas che alimentavano gran parte della rete elettrica del Paese, una possibilità che già preoccupava gli analisti. Il Senato statunitense ha respinto con 47 voti contro 53 una risoluzione sui poteri di guerra che avrebbe obbligato il presidente a ritirare le forze. Il senatore John Fetterman è stato l'unico democratico a votare contro la misura, perché riteneva più importante sostenere l'azione militare, e il senatore Rand Paul è stato l'unico repubblicano a sostenerla.
Il bilancio umanitario è aumentato rapidamente. L'organizzazione curda per i diritti umani Hengaw ha riferito più di 2.400 morti in Iran, mentre la statunitense Human Rights Activists News Agency ha documentato 912 vittime civili confermate, di cui 181 bambini sotto i dieci anni di età. In Israele, almeno 11 persone sono morte a causa degli attacchi missilistici iraniani, di cui otto in un singolo attacco su Beit Shemesh. Sei militari statunitensi sono caduti dall'inizio delle operazioni. I mercati finanziari globali hanno già risentito gravemente del conflitto, con l'indice KOSPI della Corea del Sud che è crollato del 12,06 per cento, il più grande calo giornaliero nella storia del Paese. I prezzi del petrolio oscillavano tra 81 e 85 dollari al barile, mentre i principali assicuratori marittimi hanno annunciato il ritiro della copertura per le navi in transito nello Stretto di Hormuz a partire dal 5 marzo. Manifestazioni contro la guerra si sono svolte in circa 50 città statunitensi, con gli organizzatori che pianificano una giornata nazionale di protesta per l'8 marzo. Alle Nazioni Unite, la Russia e la Cina hanno bloccato il programma di lavoro proposto dalla presidenza statunitense del Consiglio di Sicurezza a causa di obiezioni legate alla crisi iraniana.
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